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一種順式作用元件結構性變化ZNF558基因控制人類(lèi)大腦發(fā)育的基因調控網(wǎng)絡(luò )

2022-02-22 09:36:02

盡管蛋白質(zhì)編碼基因的變化有限,但與黑猩猩相比,人類(lèi)前腦的大小和復雜性都有所擴大,這表明基因表達調節是大腦進(jìn)化的一個(gè)重要驅動(dòng)力。在這里,我們確定了一個(gè)KRAB-ZFP轉錄因子ZNF558,它在人類(lèi)而不是黑猩猩的前腦神經(jīng)祖細胞中表達。ZNF558是作為L(cháng)INE-1轉座子的抑制者而進(jìn)化的,但已被用來(lái)調節一個(gè)單一的目標,即有絲分裂基因SPATA18。ZNF558在線(xiàn)粒體穩態(tài)中起作用,在大腦器官中的功能缺失實(shí)驗表明,ZNF558在人類(lèi)早期大腦發(fā)育中影響發(fā)育時(shí)間。ZNF558的表達受一個(gè)變數串聯(lián)重復的大小控制,與人類(lèi)相比,黑猩猩的變數串聯(lián)重復更長(cháng),在人類(lèi)群體中也是可變的。因此,這項工作提供了關(guān)于順式結構變異如何建立一個(gè)影響人類(lèi)大腦進(jìn)化的調控網(wǎng)絡(luò )的機制性見(jiàn)解。

在這項研究中,全自動(dòng)原位雜交儀我們展示了基因組非編碼區的遺傳變異如何控制保守的蛋白質(zhì)編碼基因的活性,從而建立起特定物種的轉錄網(wǎng)絡(luò )。迄今為止,只有有限的證據表明順式調控元件的變化對人腦進(jìn)化很重要。經(jīng)典的做法是,非編碼基因的變化被認為會(huì )導致基因表達沿梯度的差異,導致附近基因的mRNA產(chǎn)物略多或略少。這種mRNA水平的差異是否對應于蛋白質(zhì)水平的變化仍有爭議,因為有證據表明在翻譯水平上存在補償性緩沖。也仍然不清楚一種蛋白質(zhì)水平的差異如何影響物種健身。相反,我們的研究結果表明,非編碼區有能力介導一個(gè)保守的蛋白質(zhì)編碼基因的開(kāi)關(guān)。


KZFPs是哺乳動(dòng)物轉錄因子中大的家族,并在靈長(cháng)類(lèi)動(dòng)物中迅速擴展和進(jìn)化。有人提出,KZFPs與TEs進(jìn)行 "軍備競賽",其中KZFPs進(jìn)化到與特定的TEs結合并抑制其活性。在這個(gè)模型中,TEs會(huì )突變它們的ZFP靶向位點(diǎn),從而擺脫沉默并重新獲得活性。然后,KZFP將進(jìn)一步進(jìn)化,再次沉默TE,導致KZFP和TE之間的動(dòng)態(tài)競爭,推動(dòng)其進(jìn)化。這種進(jìn)化機制已被提出來(lái),被宿主基因組用來(lái)驅動(dòng)進(jìn)化機制。在這項研究中,我們提供了幾個(gè)KZFPs在大腦發(fā)育中的人類(lèi)特異性表達的證據。其中一個(gè)例子,ZNF558,出現在100多年前,用于抑制當時(shí)活躍的LINE-1轉座子。盡管它的TE目標已經(jīng)退化,但ZNF558在哺乳動(dòng)物中是高度保守的,這與獨立于TE抑制的功能性生物作用相一致。ZNF558現在與古老的L1(可能代表基因組化石)和人類(lèi)細胞中的幾個(gè)基因目標結合。在人類(lèi)大腦發(fā)育過(guò)程中,我們發(fā)現ZNF558調控一個(gè)單一的蛋白質(zhì)編碼基因,SPATA18。


人類(lèi)和黑猩猩fbNPCs之間ZNF558表達的異常開(kāi)關(guān)的遺傳基礎在于下游的VNTR。VNTR的長(cháng)度與ZNF558的抑制有關(guān);在人類(lèi)中,重復長(cháng)度為30-40個(gè)單位,該位點(diǎn)與活躍的轉錄有關(guān),而在NHPs中,VNTR要大得多,這與轉錄抑制有關(guān)。我們并不完全了解VNTR單位拷貝數的差異如何影響ZNF558的表達的分子機制。在人類(lèi)和黑猩猩的fbNPCs中,VNTR都被抑制性組蛋白標記H3K9me3所裝飾。由于黑猩猩的VNTR較長(cháng),所以基于VNTR的異染色質(zhì)區域要大得多。我們還發(fā)現有證據表明,短的人類(lèi)VNTR單元被轉錄,產(chǎn)生了一個(gè)lncRNA,它可能在順式影響附近基因的表達,如ZNF558。對觀(guān)察到的現象可能的解釋是,延長(cháng)的VNTR是一個(gè)異染色體區域,它的縮短顯示了重復中的大腦特異性增強子和/或lncRNA。這種基于拷貝數的VNTR對附近蛋白編碼基因表達的表觀(guān)遺傳調控機制讓人想起以前在FSHD基因座上觀(guān)察到的情況。


我們的觀(guān)察結果與一個(gè)模型相一致,即人類(lèi)和NHPs的共同祖先在ZNF558的下游攜帶了一個(gè)長(cháng)的VNTR。這個(gè)VNTR在人類(lèi)/黑猩猩進(jìn)化分裂后收縮,導致了SPATA18水平的差異和人類(lèi)大腦發(fā)育過(guò)程中線(xiàn)粒體平衡的改變。然而,這只是一個(gè)簡(jiǎn)化的模型,ZNF558的功能作用可能是多方面的。我們注意到,猩猩和獼猴在大腦發(fā)育過(guò)程中都表達了ZNF558,并且在SPATA18中有一個(gè)保守的ZNF588結合點(diǎn)。因此,ZNF558在大腦發(fā)育過(guò)程中介導的對SPATA18的壓制不僅是人類(lèi)特有的機制,而且也存在于其他靈長(cháng)類(lèi)物種。此外,ZNF558在人類(lèi)的大多數成人組織中都有表達,而且我們沒(méi)有發(fā)現人類(lèi)和黑猩猩在這些組織中的大多數表達有分歧的證據。因此,ZNF558可能在成人組織中發(fā)揮額外的作用。雖然ZNF558是一個(gè)高度保守的基因,但SPATA18中的ZNF558結合位點(diǎn)只在靈長(cháng)類(lèi)動(dòng)物中保守,這表明ZNF558在其他物種中發(fā)揮著(zhù)不同的作用,以調節其他共同選擇的目標。繪制ZNF558在其他關(guān)系較遠的哺乳動(dòng)物(如小鼠)中的功能作用將是有趣的,在這些動(dòng)物中,目標序列的創(chuàng )新可能導致這種轉錄因子被共同用于其他功能作用。


在人類(lèi)大腦發(fā)育過(guò)程中,縮短的VNTR和激活的ZNF558表達的下游后果是SPATA18的轉錄抑制。SPATA18的產(chǎn)物是MIEAP,它通過(guò)有絲分裂清除線(xiàn)粒體。新出現的文獻表明,線(xiàn)粒體在神經(jīng)干細胞命運決定和神經(jīng)發(fā)生過(guò)程中處于核心地位,部分是通過(guò)控制NPCs分化為神經(jīng)元時(shí)發(fā)生的從糖酵解到OXPHOS的代謝轉換。ARHGAP11B是一個(gè)人類(lèi)特異性基因,定位于線(xiàn)粒體,在那里誘導類(lèi)似癌癥的代謝以促進(jìn)基底神經(jīng)祖細胞的增殖。這一近的觀(guān)察直接將線(xiàn)粒體功能與人類(lèi)大腦皮層的標本化和擴張聯(lián)系起來(lái)。在人類(lèi)中由ZNF558獨特調控的SPATA18究竟是如何進(jìn)入這一代謝途徑的,還有待確定,但我們使用大腦器官的結果表明,ZNF558在大腦發(fā)育過(guò)程中起著(zhù)發(fā)育時(shí)機的作用。ZNF558表達被沉默的器官在分化的早期階段體積較小,在后期生長(cháng)階段顯示出具有更成熟轉錄組的神經(jīng)元。這些發(fā)現讓人想起以前在比較人類(lèi)大腦器官和來(lái)自非人類(lèi)類(lèi)人猿的器官時(shí)觀(guān)察到的差異。

原位雜交儀價(jià)格

我們的數據還表明,ZNF558基因座的VNTR的長(cháng)度在人類(lèi)群體中是可變的,有一些個(gè)體的重復長(cháng)度與黑猩猩的相似。我們發(fā)現VNTR的長(cháng)度與ZNF558在一組人類(lèi)淋巴細胞系中的表達呈負相關(guān)。不幸的是,我們不可能從這個(gè)數據集中解決每個(gè)個(gè)體的VNTR等位基因的實(shí)際組成。然而,對攜帶雙等位長(cháng)VNTRs的人類(lèi)個(gè)體進(jìn)行分子和表型分析將是有趣的,并可能發(fā)現VNTRs在人類(lèi)表型變化中的作用。我們還注意到,SPATA18基因座的DNA復制可導致智力障礙和語(yǔ)言及語(yǔ)言發(fā)育延遲,這表明SPATA18及其伙伴轉錄因子ZNF558可能與神經(jīng)發(fā)育障礙有關(guān)。


總之,我們的結果說(shuō)明了一個(gè)KRAB-ZFP,即ZNF558,是如何被合用并隨后對人腦進(jìn)化做出貢獻的。未來(lái)對人類(lèi)進(jìn)化和人類(lèi)疾病中的KRAB-ZFPs和VNTRs的研究將是有趣和有價(jià)值的。


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