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人類(lèi)結直腸癌中空間組織的多細胞免疫中心

2022-02-25 09:54:03

對癌癥的免疫反應是高度可變的,錯配修復缺陷(MMRd)的腫瘤比錯配修復有效(MMRp)的腫瘤表現出更多的抗腫瘤免疫力。為了了解這些不同反應的規則,我們對28名MMRp和34名MMRd個(gè)體的結直腸腫瘤和鄰近正常組織的371,223個(gè)細胞進(jìn)行了轉錄分析。對88個(gè)細胞亞群及其204個(gè)相關(guān)基因表達程序的分析顯示,整個(gè)腫瘤有廣泛的轉錄和空間重塑。為了發(fā)現相互作用的惡性細胞和免疫細胞的樞紐,我們確定了不同細胞類(lèi)型的表達程序,這些程序在受影響個(gè)體的腫瘤中共同變化,并使用空間分析來(lái)定位協(xié)調程序。我們發(fā)現在與組織損傷相關(guān)的腫瘤-管腔界面上有一個(gè)吸引骨髓細胞的中心,在腫瘤內有一個(gè)富含MMRd的免疫中心,激活的T細胞與惡性細胞和骨髓細胞一起表達吸引T細胞的趨化因子。通過(guò)識別相互作用的細胞程序,我們揭示了空間上組織的免疫-惡性細胞網(wǎng)絡(luò )的邏輯。

結論


腫瘤是異質(zhì)性的,但腫瘤內的免疫細胞可塑性較低,表現出的行為也比較有限。在這里,我們確定了反復出現的、空間上有組織的細胞與細胞之間的相互作用,這有助于MMRd和MMRp腫瘤中協(xié)調的多細胞免疫反應。


我們的研究表明,T細胞在人類(lèi)腫瘤內被組織成結構化的細胞鄰域。熱點(diǎn)的形成可能取決于一個(gè)正反饋回路,其中T細胞表達的IFNG驅動(dòng)誘導CXCR3趨化因子(作為ISG反應的一部分),然后吸引更多的T細胞和其他細胞。支持這一概念,研究表明,骨髓細胞中CXCR3趨化因子的表達是小鼠檢查點(diǎn)抑制劑治療后誘導抗腫瘤T細胞反應所必需的。此外,一些研究將CXCR3趨化因子系統與T細胞進(jìn)入組織聯(lián)系起來(lái),包括在黑色素瘤、病毒感染和疫苗接種中招募CD8+T細胞,即使在沒(méi)有抗原的情況下,局部給予CXCL9和CXCL10也能招募活化T細胞進(jìn)入上皮組織。在人類(lèi)中,一個(gè)IFNγ誘導的簽名,與我們在樞紐6的程序中觀(guān)察到的基因重疊,與多種人類(lèi)腫瘤類(lèi)型中對PD-1阻斷的有利反應相關(guān)。此外,一項跨越7種腫瘤類(lèi)型(包括CRC)的薈萃分析發(fā)現,克隆TMB和CXCL9/CXCL13的表達是檢查點(diǎn)抑制劑反應的預測因素。與正反饋環(huán)相比,腫瘤中持續存在的ISG樞紐可能會(huì )驅動(dòng)免疫抑制,因為負反饋會(huì )上調諸如PD1/PDL1、Lag3/MHC-II、Tim3/LGALS9和IDO1等共同抑制因子。事實(shí)上,在B16黑色素瘤小鼠模型中的機理工作表明,IFNγ可以驅動(dòng)一個(gè)多基因抗性程序。正反饋或負反饋在特定的位置或時(shí)間是占優(yōu)勢的,這對確定不同的腫瘤和治療方法很重要。


另一個(gè)重要的問(wèn)題是,這些多細胞免疫形成是否與之前在組織中觀(guān)察到的結構相似。TLS經(jīng)常在腫瘤的侵襲邊緣以下發(fā)現,包含生殖中心B細胞,并與高T細胞活性、良好的預后和對免疫療法的有效反應有關(guān)。相比之下,樞紐6被發(fā)現在腫瘤中心,沒(méi)有孕育中心,相對于正常結腸,腫瘤的B細胞被耗盡了。少數研究觀(guān)察到不可能是TLS的聚合體。在一項早期的黑色素瘤免疫研究中,IFNγ、T細胞和PD-L1的染色顯示它們在腫瘤中的空間接近。另一個(gè)小組觀(guān)察到干細胞樣CD8+T細胞與MHC II類(lèi)+細胞的聚集,這與受影響個(gè)體的腎癌進(jìn)展較少有關(guān)。第三項研究表明,對小鼠進(jìn)行疫苗接種會(huì )誘發(fā)IFNγ/CXCR3依賴(lài)性的T細胞和骨髓細胞表達CXCL10的空間樞紐。這個(gè)樞紐在血管周?chē)纬?,有利于循環(huán)T細胞進(jìn)入組織,為T(mén)細胞與其他細胞的頻繁相遇提供了一個(gè)平臺,以協(xié)調免疫反應。


另一個(gè)中心是以炎癥CAFs、單核細胞和中性粒細胞之間的炎癥正反饋環(huán)為中心,位于管腔表面。結腸腫瘤的管腔表面有一個(gè)異常的上皮襯里,腫瘤塊突出到腸腔內,在那里它可能遭受結腸內容物的磨擦性損傷。組織損傷可能導致微生物配體的進(jìn)入或死亡細胞釋放免疫刺激配體,從而導致炎癥。炎癥反應可能與傷口愈合反應交織在一起,可導致肉芽組織。有趣的是,在小鼠中的一項研究顯示,損傷誘導的白細胞介素-1(IL-1)可以觸發(fā)GREM1+間質(zhì)細胞的RSPO3表達,這表明在炎癥樞紐和我們在人類(lèi)CRC中觀(guān)察到的基質(zhì)細胞區的轉錄和空間重塑之間可能存在聯(lián)系。事實(shí)上,我們在管腔表面觀(guān)察到擴張的血管,這與以前在CRC的研究一致,這些血管被表達基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)的高度炎癥性成纖維細胞所包圍,已知這有助于腫瘤血管生成和組織重塑。炎癥中心還具有Treg程序和T細胞程序,包括IL-17。IL-17已被證明在小鼠模型中促進(jìn)血管生成和腫瘤擴張,包括通過(guò)CAF的激活和招募可支持腫瘤生長(cháng)的粒細胞。因此,炎癥樞紐的多個(gè)特征與抑制抗腫瘤反應和促進(jìn)腫瘤生長(cháng)有關(guān)。

原位雜交儀價(jià)格

我們的熒光原位雜交儀研究提供了一個(gè)豐富的細胞狀態(tài)、基因程序及其在腫瘤中的轉變的數據集(如在基質(zhì)細胞中觀(guān)察到的深刻變化),這些數據集跨越了一個(gè)相對較大的CRC個(gè)體隊列。我們根據基因程序的共同變化預測了幾個(gè)多細胞樞紐,并隨后對兩個(gè)免疫惡性樞紐進(jìn)行了空間定位,將大量的細胞狀態(tài)和程序組織成較少數量的細胞和過(guò)程的協(xié)調網(wǎng)絡(luò )。了解這些中心的分子機制,并研究它們在治療時(shí)的時(shí)間和空間調節,對推進(jìn)癌癥治療至關(guān)重要。


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