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MAPK抑制劑組合前的抗PD-1/L1導入可提高抗腫瘤免疫力和療效

2022-02-28 11:43:16

合理安排PD-1/L1和MAPK靶向療法的順序和組合,可能會(huì )克服先天和后天的抗性。由于MAPK抑制劑(MAPKi)的臨床獲益增加與之前的免疫檢查點(diǎn)治療有關(guān),我們在BrafV600、Nras或Nf1突變驅動(dòng)的黑色素瘤以及KrasG12C驅動(dòng)的結直腸癌和胰腺癌的皮下小鼠模型中比較了順序和/或組合療法的功效。在MAPKi組合之前的抗PD-1/L1先導,通過(guò)促進(jìn)巨噬細胞的促炎癥極化和干擾素-γhi的克隆擴張,以及高度表達激活基因的CD8+細胞毒性和增殖性(相對于CD4+調節性)T細胞,優(yōu)化反應的持久性。由于黑色素瘤腦轉移(MBM)的治療抗性限制了患者的生存,我們證明在MAPKi聯(lián)合治療前進(jìn)行抗PD-1/L1治療可抑制MBM并提高小鼠生存率,在顱內和顱外轉移部位都有強大的T細胞克隆擴展。我們建議在MAPKi聯(lián)合治療前進(jìn)行簡(jiǎn)短的抗PD-1/L1(±抗CTLA-4)用藥的臨床測試,以抑制治療性抵抗。


結論


聯(lián)合治療通常是一起啟動(dòng)的。熒光原位雜交儀在聯(lián)合治療的基礎上進(jìn)行序貫治療是否會(huì )提高抗腫瘤的療效,仍然沒(méi)有得到充分的探索。在此,我們發(fā)現,在MAPKi聯(lián)合治療前,僅對兩個(gè)劑量的抗PD-1/L1(±兩個(gè)劑量的抗CTLA-4,不進(jìn)一步用藥)進(jìn)行排序,可提高抗腫瘤免疫力和療效。


對這里進(jìn)行的和以前發(fā)表的用MAPKi治療的患者(BRAFV600MUT或NRASMUT黑色素瘤)的臨床數據進(jìn)行事后分析,發(fā)現那些在MAPKi之前立即用ICT治療的患者從MAPKi中獲益增加。我們以前對BRAFV600MUT黑色素瘤患者的研究表明,抗腫瘤免疫可能是由MAPK靶向治療引起并調節其療效的關(guān)鍵因素,這些患者獲得的MAPKi抗性黑色素瘤顯示出免疫逃避的跡象?;谶@項研究,由抗PD-1/L1先導,然后MAPKi聯(lián)合組成的方案的卓越抗腫瘤活性與多種細胞類(lèi)型正相關(guān),包括M1樣TAMs、CD4+ Th1和CD8+ T細胞。因此,針對M2類(lèi)TAMs和改善腫瘤特異性CD8+TC細胞的克隆擴增和持久性的策略可能會(huì )進(jìn)一步改善所提出的序貫組合策略。

原位雜交儀價(jià)格

在這里,發(fā)現抗PD-1/L1先導,然后MAPKi組合可以提高小鼠的抗MBM活性(從而提高生存率),這具有直接的臨床意義。這種順序組合策略可能提出了一種替代抗PD-1+抗CTLA-4的組合信通技術(shù)的策略,該策略改善了抗PD-1單藥治療引起的抗MBM反應。黑色素瘤有很高的中樞神經(jīng)系統轉移傾向(40%-80%),這與不良的OS(中位數4-5個(gè)月)有關(guān)。中樞神經(jīng)系統往往是使用MAPKi的患者獲得性耐藥的初始部位(往往孤立存在,沒(méi)有顱外疾病進(jìn)展)。這里建立的實(shí)驗性轉移模型再現了MBM逃避MAPKi治療的傾向。重要的是,在加入MAPKi之前進(jìn)行抗PD-1/L1治療的排序導致了持久的抗MBM活性。這種好處可以通過(guò)使用抗PD-1/L1和抗CTLA-4(為避免增加毒性,抗CTLA-4用藥時(shí)間有限)來(lái)擴大。


這里介紹的數據支持這樣的結論:抗PD-1/L1治療激發(fā)了更持久的MAPKi反應,MAPKi組合有助于克服先天的抗PD-1/L1抵抗。這些發(fā)現促使我們設計并啟動(dòng)了一項單點(diǎn)臨床試驗,測試BRAFV600WT黑色素瘤患者對ICT表現出先天耐藥性的binimetinib加nivolumab的活性。這里的研究結果應該集中在更大的努力上,以前瞻性地評估抗PD-1/L1藥物聯(lián)合BRAFi+MEKi或MEKi(分別用于BRAFV600MUT或BRAFV600WT黑色素瘤)的活性,此前ICT暴露在不同的預定時(shí)期,有或沒(méi)有ICT先天耐藥的客觀(guān)證據。此外,抗PD-1/L1+BRAFi+MEKi的三聯(lián)療法的好處,特別是在這里提出的順序組合方案的背景下,可能對有抗PD-1/L1經(jīng)驗(相對于天真)的患者有臨床意義,盡管有ICT先天耐藥的客觀(guān)證據,以及對有癥狀或無(wú)癥狀的MBM患者。


本研究的一個(gè)局限性是,動(dòng)物模型研究沒(méi)有解決在MAPKi聯(lián)合治療前延長(cháng)抗PD-1/L1的引導期的影響。然而,這些體內模型共同作為一個(gè)重要的平臺,用于比較和從機理上剖析替代的序貫組合方案,包括那些包括額外的靶向藥物。未來(lái)的研究需要確定功能靶點(diǎn),以進(jìn)一步延長(cháng)治療效果,并制定合理的高階組合用藥策略,以盡量減少毒性。


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